Papillomatosi respiratoria ricorrente: position statement sul trattamento degli adulti con RRP. La scoperta che la Papillomatosi Respiratoria Ricorrente sia causata da HPV a basso rischio responsabile di uno stato di infiammazione cronica ha cambiato la comprensione della patofisiologia della RRP ma ha fallito finora nella modificazione sostanziale del trattamento che rimane ancora legato alla chirurgia ricorrente
La RRP Foundation (RRPF; rrpf.org) con il contributo di alcuni esperti opinion leaders, ha prodotto un position paper riguardo diagnosi, work up e trattamento della RRP degli adulti che riassumo nelle parti essenziali. Può essere un punto di riferimento per i clinici che trattano questi pazienti così come una guida informativa per i pazienti stessi
2.1 Creazione di un Team multidisciplinare
La prima generale raccomandazione è l’implementazione di un approccio multidisciplinare guidato da un otorinolaringoiatra alla gestione di questa patologia. Del team devono fare parte un oncologo medico (trattamento sistemico con bevacizumab- HPV-specific immunotherapy) ed uno Pneumologo per la gestione delle vie respiratorie basse. L’ otorino mantiene un ruolo fondamentale per la possibilità diagnostica strumentale, la terapia chirurgica endoscopica e la possibilità di monitorare il follow-up.
La raccomandazione è anche quella di fornire una documentazione quantitativa obiettiva delle lesioni e loro estensione (Derkay score) ed una valutazione funzionale (VHI-10 questionnaire) nei pazienti che manifestano disfonia.
2.2 Tipizzazione dell’HPV
Si raccomanda che HPV sia tipizzato in ogni paziente adulto perché fornisce benefici diagnostici, clinici e di ricerca. Il test può essere effettuato su tessuto papillomatoso nuovo od archiviato. I due sottotipi più comuni riscontrati sono 6 ed 11, ma possono essere trovati anche 16, 18, 31, 44, 45, 55, e 70. Le immunoterapie HPV specifiche sono disegnate per indurre risposta cellulare T mediata contro HPV 6 e 11. Vi sono studi che documentano una maggiore aggressività clinica del sottotipo 11 rispetto al 6. I test utilizzati per la determinazione dell’HPV posso essere la ibridazione in situ su tessuto in centri specializzati ma anche la PCR quantitativa tipo specifica alla portata di più Laboratori.
2.3 Screening polmonare
Lesioni polmonari, che si manifestano come masse cistiche o solide, sono presenti nell’8% della RRP pediatrica, mentre la prevalenza nella popolazione adulta è sconosciuta. La loro presenza si associa ad una rischio aumentato (32 volte maggiore) di trasformazione maligna di queste lesioni nel corso della vita. Si raccomanda che tutti i pazienti adulti affetti da RRP vengano sottoposti ad una TAC toracica a basso dosaggio senza mdc al momento della diagnosi o al primo follow up se non l’avevano fatta ala diagnosi. I pazienti con TC negativa effettueranno il successivo test dopo 5 anni. Una maggiore attenzione va posta nei pazienti con lesioni infraglottiche o in caso di un peggioramento clinico.
2.4 Somministrazione preventiva della Vaccinazione
La raccomandazione è la vaccinazione di tutti i pazienti RRP che non siano già stati vaccinati prima. Il vaccino Nonavalent HPV (9vHPV, Gardasil-9) è preventivo nei confronti delle infezioni HPV ad alto e basso rischio. Nei pazienti con RRP offre protezione contro altri sottoptipi HPV e vi è inoltre evidenza che abbia anche un beneficio terapeutico. The US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) mantiene una attiva sorveglianza sugli effetti collaterali del vaccino che sono stimati da molto bassi ad assenti. I benefici per pazienti con RRP sono un allungamento degli intervalli fra interventi chirurgici ed una riduzione delle recidive (da 0.85 per anno prima della vaccinazione a 0.36 per anno). L’azione positiva sembrerebbe dovuta ad un aumento significativo dei livelli di anticorpi neutralizzanti HPV specifici che rimangono in circolo a livelli elevati per almeno 5 anni.
2.5 Prima linea di trattamento con Immunotherapia HPV-Specifica
Il trattamento degli adulti con RRP dovrebbe essere indirizzato verso l’infezione cronica da HPV che causa la papillomatosi con il controllo o ancor meglio l’eliminazione dell’infezione virale. Nell’ agosto 2025 la FDA ha garantito piena approvazione a zopapogene imadenovec. Si tratta di una immunoterapia basata su un vettore adenovirale non replicante disegnato per attivare la risposta HPV 6 o 11 delle cellule T specifiche per indurre il controllo immunitario o l’eliminazione delle cellule infettate da HPV. Si compone di 4 iniezioni sottocutanee con solo modesti effetti collaterali reattivi nel sito di iniezione e febbricola o algie diffuse per 24–48 h. Generalmente viene effettuato nel periodo di 12 settimane che segue l’iniziale debulking del papilloma eventualmente ripetuto prima della terza e/o quarta somministrazione. Circa la metà dei pazienti trattati riporta una risposta completa, definita come la non necessità di un trattamento chirurgico nei 12 mesi dopo la immunoterapia. La durata del controllo arriva fino a tre anni nell’’83% dei casi. In ogni caso oltre l’87% degli adulti RRP trattati con immunoterapia riduce significativamente la necessità di interventi chirurgici rispetto al periodo pretrattamento.
2.6 Seconda-Line di trattamento con Bevacizumab sistemico
Per I pazienti che non raggiungono una risposta completa al trattamento con immunoterapia HPV specifica e non vogliono sottoporsi a trattamenti chirurgici di debulking ripetuti è possibile utilizzare off-label bevacizumab sistemico. L’esperienza clinica e l’evidenza dimostrano che l’uso di bevacizumab sistemico porta ad una risposta clinica pressoché universale riducendo od eliminando la necessità di reinterventi di debulking. Bevacizumab lavora sul vascular endothelial growth factor (VEGF), che è altamente espresso nelle lesioni da RRP, danneggiando la vascolarizzazione tumorale e prevenendo la formazione di nuovi vasi riducendo in tal modo la crescita del papilloma. L’azione è spesso rapida con una regressione drammatica delle lesioni papillomatose anche in pazienti con diffuso coinvolgimento tracheale non operabili con successo. La frequenza delle infusioni può essere gradualmente ridotta in molti pazienti con intervalli fino a 12 settimane. Il farmaco è generalmente ben tollerato, controllando la funzionalità renale. La sospensione del trattamento porta quasi sempre ad una ripresa della malattia, non agendo il farmaco sulla causa patogenetica (la sottostante infezione da HPV) per cui dovrebbe essere continuato indefinitamente o fino all’insorgenza di tossicità.
2.7 Trattamento con Bevacizumab sistemico e Immunoterapia HPV specifica
Per quegli adulti con RRP che ricevono correntemente bevacizumab sistemico e presentano un minimo residuo di malattia, si suggerisce un ciclo completo di immunoterapia HPV specifica. Il Bevacizumab deve essere sospeso prima di iniziare il ciclo di immunoterapia ed eventualmente ripreso in caso di successiva recidiva, mantenendo comunque il farmaco la stessa efficacia di risposta prima dimostrata.
2.8 Uso di Terapia Adiuvante somministrata localmente
Dopo aver discusso rischi e benefici delle opzioni di trattamento con il loro clinico alcuni pazienti possono scegliere di intraprendere procedure di debulking chirurgico per limitare la disfonia o l’ostruzione respiratoria, anche per capire la frequenza di recidiva della loro malattia oppure in caso di non risposta, intolleranza o difficoltà logistiche ad effettuare la terapia medica. In questi casi
il RRPF KOLs raccomanda di considerare l’uso di somministrazioni locali di bevacizumab adiuvante. L’azione è sempre quella di inibire la formazione di vasi sanguigni riducendo localmente la crescita del papilloma.
Cidofovir è un altro storico farmaco adiuvante localmente iniettato localmente utilizzato da molti clinici i Cidofovir è un analogo nucleoside che competitivamente e selettivamente inibisce l’attività della DNA polimerasi virale. Per essere efficace esige alti dosaggi. Studi di comparazione fra cidofovir e bavacizumab locale evidenziano una miglior risposta al cidofovir anche se sono descritti potenziali rischi di promuovere la displasia all’interno delle lesioni papillomatose scoraggiandone l’utilizzo off-label.
2.9 Rivolgersi a Trials Clinici per gli adulti refrattari alle Terapie di Prima o seconda linea o con RRP Polmonare
Per i pazienti refrattari ai trattamenti medici di prima e seconda linea, gli esperti RRPF KOLs raccomandano l’inserimento in Trials clinici che esplorino terapie alternative in condizioni controllate (INO-317, immune checkpoint inhibitors (ICIs) avelumab, bintrafusp alfa, and pembrolizumab; iniezioni Intramusculari di of the non-specific immune-activating cytokine IFN-α; Indole-3-carbinol (I3C) ed altri).
BIBLIOGRAFIA
Simon R. Best, Aaron D. Friedman, Clark A. Rosen, Robert T. Sataloff, Laura A. Matrka, H. Steven Sims, David E. Rosow, Nabil F. Saba, David G. Lott, Adam M. Klein, Ted Mau, Milan R. Amin, Kathryn A. Wikenheiser-Brokamp, Scott M. Norberg, Kim McClellan, Geoffrey D. Young, Clint T. Allen, on behalf of the Recurrent Respiratory Papillomatosis Foundation . Recurrent Respiratory Papillomatosis Foundation Position Statement on the Management of Adults With RRP . The Laryngoscope January 2026 https://doi.org/10.1002/lary.70379 Digital Object Identifier (DOI)
Per ulteriori approfondimenti, si possono consultare anche i seguenti link:
Bevacizumab efficace nel trattamento della papillomatosi respiratoria ricorrente
Cidofovir e Papillomatosi Respiratoria Ricorrente
Papillomatosi Respiratoria Ricorrente giovanile
Papillomatosi Laringea
