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La mucosite orale da radioterapia nei tumori della testa e del collo

La mucosite orale da radioterapia nei tumori della testa e del collo. Un interessante lavoro cinese della Jilin University, Changchun, China, fornisce lo stato dell’arte  sulla patogenesi e sui trattamenti della Mucosite orale Radioindotta nei pazienti trattati per Carcimoma del distretto cervico facciale. Riporto la mia traduzione sintetica dei punti salienti del lavoro che possono essere una guida utile per i pazienti sottoposti a Radioterapia per neoplasie della Testa e del Collo.

La mucosite orale radioindotta (RIOM) è una della più frequenti complicanze per i pazienti con tumori della testa e del collo interessando circa il 90% dei pazienti trattati con radioterapia (RT).

Quelli più colpiti da RIOM sono pazienti con tumori del nasofaringe od orofaringe, che ricevono una dose cumulativa >5000 cGy o che sono sottoposti a trattamento chemioradioterapico concomitante (CCRT). 

Data la stretta correlazione fra il sito tumorale primitivo e l’incidenza elevata di metastasi linfonodali latero cervicali, la mucosa orale viene inclusa parzialmente o integralmente nell’area target di irradiazione in tutti i pazienti sottoposti a RT per un tumore cervico facciale.

Una cattiva igiene orale, il fumo, e la malnutrizione costituiscono condizioni di rischio aggiuntive di RIOM.

Anche il regime di radioterapia incide parzialmente sulla incidenza di RIOM. Un frazionamento di dose di RT modificata (1.25-2.00 Gy / f) comporta RIOM di grado III-IV maggiore rispetto alla RT convenzionale; la Radioterapia ad intensità modulata (IMRT) può ridurre la severità della RIOM paragonata alla RT convenzionale e,ulteriormente, i pazienti trattati con proton beam radiation therapy (PBRT) hanno un incidenza di RIOM significativamente inferiore rispetto a quelli  trattati con IMRT (16.7 vs. 52.2%).

Una dose cumulativa ≥65 Gy aumenta significativamente il rischio di RIOM.

Nella cavità orale una dose cumulativa < 32 Gy causa mucosite lieve (Grade </= 1) e di breve durata (</= 1 sett.).

Una dose > 39 Gy risulta associata ad una mucosite più lunga e severa. Contrastanti in letteratura sono gli effetti dalla associazione di RT con Cetuximab: per alcuni studi la mucosite risulta ridotta, per altri l’incidenza e la severità aumentata, a fronte di risultati oncologici superiori alla sola RT.

Patogenesi

Le radiazioni causano necrosi dell’epitelio che porta ad una desquamazione e successiva ulcerazione.

Il meccanismo di danno è diretto sul DNA cellulare che provoca una ridotta capacità rigenerativa dell’epitelio basale ed indiretto per il rilascio di mediatori dell’infiammazione, secrezione delle ghiandole salivari e neutropenia che aumentano la distruzione della mucosa orale. 

Gli stadi descritti del danno biologico sono 5:

a) iniziazione con liberazione di numerosi fattori dell’infiammazione, stess ossidativo;
b) risposta al danno primario con rottura della catena del DNA cellulare ed apoptosi;
c) amplificazione del segnale  con aumento del danno cellulare e tissutale da parte delle citokine proinfiammatorie liberate;
d) ulcerazione per il danno arrecato alla mucosa con possibile colonizzazione batterica;  
e) guarigione  per la proliferazione delle cellule epiteliali  e la differenziazione istiocitaria che porta alla rigenerazione dell’integrità tissutale.  

mucosite orale 2
Mucosite orale 2

Clinica

Clinicamente la RIOM si manifesta generalmente 2.5 settimane dopo l’inizio della radioterapia e continua per 2–3 settimane dopo il completamento della terapia.

È caratterizzata da dolore orofaringeo, disfagia,  disturbi del linguaggio e deterioramento nutrizionale.

Il Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) ha classificato la severità della mucosite in quattro gradi:

Grado I: eritema e lieve dolore alle mucose che non richiede analgesici;
Grado II: mucosite rilevata che richiede analgesici;
Grado III: mucosite confluente e severo dolore che richiede analgesici narcotici;
Grado IV: profonde ulcerazioni e/o necrosi talora con sanguinamento con fortissimo dolore ed impossibilità ad assumere alcun cibo per bocca.

mucosite orale

Trattamento

Il trattamento della RIOM è essenzialmente sintomatico e la sospensione della RT è necessaria se il paziente sviluppa una RIOM severa.

La terapia del dolore è commisurata alla scala di intensità dello stesso per ogni paziente.

Se il dolore è lieve possono essere applicati acetaminofene e lidocaina. Sospensioni di Acetaminofene con codeina possono essere utilizzati per dolore medio, mentre oppioidi forti come morfina o fentanyl sono utilizzati quando la mucosite diviene insopportabile.

È indicato il ricorso anche a lavaggi della bocca con soluzioni di morfina (0.2%) per limitare il ricorso alla morfina sistemica.

Fattori di crescita e citochine possono essere somministrate per riparare la mucosa e favorire una più rapida guarigione.

Granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF), Keratinocyte growth factor (KGF), Epidermal growth factor (EGF)  etc.  sono stati testati in diversi studi per stimolare diverse linee cellulari (keratinociti, macrophagi, e fibroblasti) e così promuovere la guarigione della mucosa orale.

Tra i farmaci antinfiammatori, la Benzydamina, antinfiammatorio non steroideo, ha dimostrato  in diversi studi un’attività topica antinfiammatoria, analgesica, anestetica ed antimicrobica  nella RIOM. L’applicazione di creme steroidee (0.1%) mischiate con olio di oliva applicate alla mucosa quattro volte al giorno dopo il pasto e la sera prima di dormire si sono dimostrate efficaci nell’evitare il grado III della mucosite.

L’uso topico protratto nel tempo di corticosteroidi, largamente utilizzato in questi pazienti per alleviare edema, inibire l’infiammazione ed alleviare i sintomi, può portare al rischio di infezioni da Candida.

Alcuni autori hanno trovato benefici nell’utilizzo di Rebamipide  agente che inibisce la produzione di cytokine infiammatorie  come  IL-1, IL-8, e TNF-α,  in colluttorio a 300 mL per bottiglia suddiviso in 6 dosi  giornaliere .

Anche il miele, eventualmente mischiato con lignocaina gel prima e dopo la somministrazione di RT e la sera, può essere utile a ridurre l’infiammazione e favorire la guarigione.

Il ricorso alla Antibioticoterapia si pone in caso di sovrainfezione batterica della mucosa orale.

La scelta dovrebbe essere guidata dall’antibiogramma effettuato sulla base dell’esame colturale per germi comuni e miceti su tampone orale.

La Chlorhexidine gluconato è riconosciuta come agente antimicrobico che può evitare la placca e controllare precoci infezioni periodontali

Farmaci protettori della mucosa orale utilizzati nella RIOM sono il Misoprostolo un analogo sintetico della prostaglandina E1 con proprietà antinfiammatorie e mucosa protettive, Amifostine, che ha dimostrato in alcuni studi di ridurre severità e durata della RIOM pur con il rischio di effetti collaterali per una somministrazione giornaliera prolungata ed L-glutamine (L-Gln) in sospensione orale.   

La laserterapia a bassa intensità (LLLT) è uno dei più recenti e promettenti trattamenti della RIOM.  

LLLT promuove la proliferazione di cellule multiple soprattutto attraverso l’attivazione della catena mitocondriale respiratoria, ed incrementando l’espressione genica e la sintesi proteica di TNF-α, IL-6, and IL-8.

Negli studi riportati in Letteratura i protocolli ed i tipi di laser sono diversi: laserphototerapia, low-level He-Ne laser (wavelength 632.8 nm and output of 10 mW), ma tutti segnalano buoni risultati, con limitazione del grado di mucosite, minor dolore e più rapida guarigione del danno tissutale ed assenza di effetti collaterali.

Tra le misure preventive, l’igiene orale è fondamentale.

Durante il trattamento, le ghiandole salivari danneggiate dalle radiazioni producono meno saliva e la cavità orale diviene gradualmente acida, favorendo la proliferazione di colonie fungine. Opportuni trattamenti orali hanno l’intento di mantenere il pH della bocca alcalino.

Le cure comprendono la meccanica pulizia dei denti, sciacqui frequenti della bocca con soluzioni alcalinizzanti, aloe vera o Benzydamina, idratazione e lubrificazione della mucosa orale.    

Anche un corretto supporto nutrizionale è importante.

La malnutrizione è un problema comune nei pazienti con tumori cervico-facciali: il 44% di essi la sviluppa durante il trattamento Radioterapico e ben l’88% durante la Radiochemioterapia. L’applicazione di anestetici locali topici prima dell’assunzione di cibi liquidi o semisolidi ad alto contenuto calorico e proteico può essere un approccio corretto.

Andrebbero evitati fumo, alcool ed alcuni cibi come pomodori, agrumi e cibi piccanti o speziati, oltre che piatti caldi. 

A seconda dei casi va valutata l’opportunità di posizionare una gastrostomia percutanea (PEG) per evitare il rischio di interruzione della terapia. La PEG andrebbe posizionata prima che il dosaggio superi i 30 Gy e prima dell’instaurarsi di una mucosite severa.

BIBLIOGRAFIA
Shiyu Liu, Qin Zhao, Zhuangzhuang Zheng, Zijing Liu, Lingbin Meng, Lihua Dong, e Xin Jiang. Status of Treatment and Prophylaxis for Radiation-Induced Oral Mucositis in Patients With Head and Neck Cancer.Front Oncol. 2021; 11: 642575. doi: 10.3389/fonc.2021.642575

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