Malattia da IgG4 correlata Maurizio G. Vigili

15 Marzo 2024

Malattia da IgG4 correlata.

Introduzione

La denominazione malattia Immunoglobulina G4-correlata (IgG4-RD) è stata proposta durante il 2011 International IgG4-related Diseases Symposium tenutosi a Boston.

La IgG4-RD è una condizione fibro infiammatoria multi organo (60-90%) caratterizzata da lesioni nodulari di etiologia ignota e con particolari condizioni istopatologiche: denso infiltrato lifoplasmacellulare con pasmacellule IgG4, fibrosi raggiata, venulite obliterativa ed un numero variabile di eosinofili. Sono frequenti elevati livelli di IgG4 nel sangue. IgG-4 RD si manifesta principalmente negli uomini, soprattutto nella sesta decade di età.

Virtualmente può colpire tutti gli organi, ma più comunemente sono interessati pancreas dove dà una pancreatite acuta autoimmune, i reni (nefrite o insufficienza renale acuta o cronica), strutture annessiali orbitarie e retroperitoneo.

Le manifestazioni che più tipicamente interessano le sfere otorinolaringoiatrica riguardano ghiandole salivari e seni paranasali. Le ghiandole salivari maggiori possono essere bilateralmente ingrandite anche senza perdita della funzione (dd con Sindrome di Sjogren dove anri.Ro/SSA anti-LA/SSB sono aumentati).

La sindrome di Mikulicz , una volta attribuita esclusivamente alla malattia di Sjogren, si è visto oggi essere associata ad una elevata concentrazione di IgG4 ed alla prominente infiltrazione di plasmaciti he esprimono IgG4 nelle ghiandole salivari e lacrimali.

Una storia di allergia è molto comune, con sintomi di asma bronchiale e sinusite cronica in circa il 40% dei casi.

I disturbi da CRS devono durare da almeno 12 settimane e sono ostuzione nasale, drenaggio mucopurulento, pressione facciale, iposmia, edema del meato medio o della regione etmoidale, poliposi e immagini radiologiche di infiammazione sinusale.

Diagnosi Clinica

Vi sono due tipi di criteri utilizzabile per fare diagnosi:

A) The Mayo Clinic HISORt Criteria for the Diagnosis of AIP

Histopathology (one or both criteria required)

Caratteristiche istopatologiche tipiche nel materiale bioptico (vedi sopra)
Almeno 10 lgG4- plasma cellule positive per campo ad alta risoluzione entro le aree di infiltrato linfoplasmacellulare

Imaging and serology (3 criteria required)

Allargamento diffuso del pancreas con ritardato enhancement periferico.
Irregolare dotto pancreatico
Aumentata concentrazione serica di IgG4

Response to steroid therapy (3 criteria required)

Malattia pancreatica non spiegabile dopo work up clinico
Incremento delle IgG4 nel siero e/o coinvolgimento di organi extrapancreatici con incrementato numero di plasmacellule IgG4 positive tissutali
Risoluzione o significativo miglioramento della malattia con terapia steroidea

B) The Japanese Comprehensive Clinical Diagnostic (CCD) Criteria for IgG-4RD

Esame clinico che mostri diffuse o localizzate tumefazioni in organo singolo o in organi multipli
Elevata concentrazione nel sangue di IgG4 (maggiore di 135 mg/dL).
Caratteristiche istopatologiche:
Marcata infiltrazione linfocitica e plasmocitica con fibrosi
Infiltrazione di IgG4 + plasma cells: ratio of IgG4 +/ IgG + cells maggiore del 40% e più di 10 IgG4 + plasma cells/HPF.

Un livello elevato di IgG4 nel sangue > 1.4 g/L è presente nel 70-80% dei pazienti, ma solo un valore 2 volte superiore ai limiti superiori della norma (140 mg/dL) ha il 99% di specificità per IgG4-RD. Livelli elevati di IgG totali, di IgE totali, Eosinofilia periferica, ESR (Erythrocyte Sedimentation Rate), e PRC sono stati riportati associati alla malattia ma non sono specifici. ANA (anti-nuclear antibody) sono positivi nel 50% dei casi e elevato RF (rheumatoid factor) nel 20%.

In caso di Rinosinusite cronica da IgG4-RD la diagnosi si ottiene con l’esame istologico del tessuto prelevato a livello del turbinato medio. Oltre alla colorazione E&E viene effettuato immuno-colorazione con anticorpi policlonali anti human IgG4. Viene effettuato esame immunoistochimico utilizzando Avidin.biotin-peroxidase. Vengono poi contate le plasmacellule IgG4 positive identificate con immunoistochimica per campo ad alta definizione che devono essere superiori ad almeno 10 per campo.

Diagnostica radiologica

TAC ed RM non sono in grado di differenziare se le lesioni degli organi affetti siano benigne o maligne e sono utili più per monitorare l’attività di malattia, la remissione o la recidiva che per fare diagnosi

Terapia

Corticosteroidi

L’urgenza del trattamento dipende dal coinvolgimento degli organi vitali e dal rischio di danneggiarli.

Il fattore maggiormente limitante sulla risposta è il grado di fibrosi; i pazienti con fibrosi consolidata da tempo hanno basse chances di guarire.

Trattamenti di supporto sono indicati in caso di ipertensione portale, cirrosi, dissezione aortica, fibrosi irreversibili disfunzione cronica delle ghiandole salivari ed orbitarie, tumore pseudoorbitario con diminuzione della vista.

Linfadenoptie e noduli polmonari possono regredire spontaneamente con il cortisone. La risposta è drammaticamente positiva in quelli che hanno una infiammazione da poco tempo. Generalmente inizia in 2 -4 settimane. Il trattamento è comunque consigliato minimo fra 3 e 6 mesi di durata. Il dosaggio serico di IgG4 serve a monitorare evoluzione anche se raramente si normalizza. Se rimane alto è un indice prognostico sfavorevole.

Secondo il protocollo Giapponese va utilizzato all’inizio Prednisone 0.6 mg/kg per day per 2 fino a 4 settimane e continuato per 3 – 6 mesi alla dose di 5 mg per day, e poi scalato ad un dosaggio fra 2.5 a 5 mg per day fino a 3 anni.

Alla Mayo Clinic il protocollo prevede di iniziare con prednisone 40 mg per day e mantenere questa dose per 4 settimane poi proseguire con 7 settimane di prednisone 5 mg a settimana e poi stop.

La maggior parte di pazienti con AIP in aggiunta al trattamento steroideo va incontro al posizionamento di uno stent biliare.

Al fine di ottenere una deplezione delle cellule B si può utilizzare Rituximab (1 g IV ogni 15 giorni) per un totale di 2 dosi.

I pazienti che effettuano questo trattamento mostrano generalmente una più rapida risposta clinica e un abbassamento dei livelli sierici di IgG4.

BIBLIOGRAFIA
Sudheer Nambiar; Tony I. Oliver. IgG4 Related Disease. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan.
Hideaki Moteki, Masanaori Yasuao, Hideaki Hamano, Takeshi Uehara e Shin-ichi Usami. IgG4- related chronic rhinosinusitis: a new clinical entity of nasal disease. Act a Oto-Laryngologica 131.5, 518-526, DOI:10.3109/00016489,2010,533699

Per ulteriori approfondimenti, si possono consultare anche i seguenti link:

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