Tumori della tiroide: review (parte II) - Trattamento Maurizio G. Vigili

8 Marzo 2024

Tumori della tiroide: review (parte II) – Trattamento. L’US Preventive Services Task Force ha pubblicato un aggiornamento delle Raccomandazioni riguardo lo Screening per i Tumori della Tiroide.
Ne riassumo un estratto dei punti salienti. Nella prossima pubblicazione verranno presentate le raccomandazioni circa Epidemiologia, Clinica e Diagnostica

Sorveglianza Attiva

A fronte di una significativa percentuale di overtreatment, si raccomanda in generale che noduli tiroidei inferiori ad 1 cm, e noduli tiroidei inferiori a 1.5 cm senza caratteristiche ecografiche sospette per malignità, debbano essere monitorati ecograficamente piuttosto che bioptizzati.

La sorveglianza attiva senza chirurgia può essere ritenuta adeguata in pazienti selezionati con piccoli tumori papilliferi.

Esistono studi in Letteratura che evidenziano come carcinomi papilliferi ben differenziati < 1cm, seguiti con un follow up medio di 6 anni, fino anche a 15 anni e non sottoposti a chirurgia, riportavano una crescita superiore a 3 mm nel 15.9% dei casi e solo il 3.4% dei pazienti sviluppava metastasi latero cervicali a 10 anni; nessuno aveva sviluppato metastasi a distanza.

Chirurgia

La maggior parte dei carcinomi ben differenziati della tiroide (54%) sono a basso rischio di recidiva e possono essere guariti con la sola chirurgia.

Uno studio ecografico ad alta risoluzione del collo per valutare i linfonodi del comparto centrale e latero cervicale è mandatorio. Studio TAC del collo con mdc o MRI sono riservati a pazienti con tumori avanzati, con sospetta estensione extratiroidea, sospette metastasi linfonodali o istologia aggressiva (es carcinoma midollare, carcinoma scarsamente differenziato o carcinoma anaplastico).

I pazienti candidati a chirurgia devono preoperatoriamente essere sottoposti ad una laringoscopia per valutare la motilità cordale.

Per tumori ben differenziati monolaterali inferiori a 4 cm, la lobectomia tiroidea (o emitiroidectomia) è spesso preferita alla tiroidectomia totale in quanto la sopravvivenza è sovrapponibile e le complicanze inferiori.

La Tiroidectomia Totale è raccomandata per tumori ben differenziati di diametro superiore ai 4 cm e per tumori bilaterali.

Lo svuotamento del comparto centrale e latero cervicale viene effettuato quando la malattia si è diffusa ai linfonodi regionali.

Lo svuotamento profilattico del comparto centrale viene raccomandato unicamente per pazienti con carcinoma midollare ed alcuni tumori ben differenziati grandi con estensione extratiroidea.

Lo svuotamento profilattico latero cervicale va riservato unicamente ai tumori midollari.

Metanefrine Plasmatiche, Calcio e Paratormone (PTH) vanno dosati preoperatoriamente in pazienti con sospetto di Carcinoma Midollare ereditario per identificare un concomitante feocromocitoma e iperparatiroidismo come parte di sindrome MEN2A

Terapie Adiuvanti

Gli obiettivi del trattamento postoperatorio con Radioiodio (RAI) al paziente con tumore ben differenziato della tiroide dopo tiroidectomia totale comprende:

– distruzione del normale tessuto tiroideo per facilitare il follow-up dosando la tireoglobulina;

– distruzione di limitata malattia residua o recidiva;

– trattamento di pazienti con malattia persistente ad alto rischio di progressione.

Recenti studi osservazionali e recenti trial hanno dimostrato che RAI non riduce il tasso di recidive nei 3 anni tra i pazienti con tumori tiroidei a basso rischio, a differenza dei risultati positivi sulla sopravvivenza e rischio di recidive nei tumori ad alto rischio di ricorrenza.

Nei pazienti con rischio intermedio di recidiva l’utilizzo di RAI è considerato selettivo.

I Tumori con varianti RAS, tipicamente carcinoma follicolare o carcinoma papillifero, variante follicolare, rispondono a dosi ripetute di iodio radioattivo.

Al contrario, tumori tiroidei con mutazioni di BRAF (variante classica e varianti tall-cell) risultano refrattari a RAI, in pazienti che sviluppano malattia persistente.

Pertanto ripetute somministrazioni di RAI dovrebbero essere limitate a pazienti che continuano a dimostrare risposta a dosi terapeutiche.

La soppressione del TSH con dosi sovrafisiologiche di Levotiroxina è usata per prevenire la crescita di cellule tumorali e la produzione di tiroglobulina, con un aumento di rischio di sviluppare fibrillazione atriale (8.5%) od osteoporosi (9.6%).

La soppressione del TSH non è consigliata per il tumore midollare, in quanto le cellule parafollicolari C non esprimono recettori della tirotropina.

Monitoraggio a lungo termine

Dopo emitiroidectomia i pazienti sono seguiti con controlli ecografici e monitoraggio dei valori ormonali annualmente per 5 anni.

Dopo tiroidectomia totale vengono annualmente controllati ecografia tiroidea, livelli della tireoglobulina, livelli anticorpi anti TG e livelli del TSH.

La Tomografia computerizzata del collo e torace con mdc viene riservata ai casi di sospetta persistenza di malattia basati su livelli elevati persistenti di Tireoglobulina senza rilievo di malattia alla ecografia o quando vi sia una sospetta invasione del tratto aero-digestivo.

¹⁸Fluorodeoxyglucose (FDG) PET/CT è più sensibile (83% [range, 50%-100%]) e specifica (84% [range, 42%-100%]) in pazienti con sottotipi istologici aggressivi come nella variante tall-cell, nel carcinoma scarsamente differenziato o nel carcinoma oncocitico largamente invasivo.

La RM con gadolinio è in grado di identificare presenza di malattia nel comparto centrale, nel mediastino e nelle localizzazioni ossee della colonna.

Per i pazienti con Carcinoma Midollare il follow up riguarda dosaggio della Calcitonina, dell’antigene Carcinoembrionario (CEA); l’ecografia tiroidea deve essere effettuata 2 volte l’anno.

Se si riscontra CEA elevato e livelli di Calcitonina > 150pg/mL, vanno effettuati studio TC dei polmoni e MRI del fegato.

Malattia Locoregionale

La maggior parte dei tumori ben differenziati persistenti o recidivi viene diagnosticata nei primi 5 anni dopo la chirurgia (tempo medio di insorgenza della recidiva: 3.6 anni).

Il trattamento delle recidive cervicali è preferenzialmente chirurgico. La radioterapia esterna per tumori non operabili o per persistenza microscopica di malattia è raramente indicata.

Metastasi a distanza

L’Incidenza di metastasi a distanza è piccola A (5%).Il carcinoma papillifero (soprattutto con le varianti BRAF) diffonde per via linfatica e metastatizza ai linfonodi cervicali ed al polmone, mentre il carcinoma follicolare ed il carcinoma oncocitario (soprattutto con le varianti RAS) diffonde per via ematica e le metastasi ossee sono più frequenti.

Trattamento dei Carcinomi tiroidei Avanzati

I criteri per iniziare una terapia sistemica comprendono la progressione di malattia metastatica, malattia sintomatica, coinvolgimento degli arti (frattura ossea), o tumore superiore a 1.5 cm.

Le opzioni in questi casi sono la rimozione chirurgica o la irradiazione del tessuto metastatico.

Sono 9 i principi attivi approvati dalla FDA utilizzabili nel trattamento del Carcinoma tiroideo avanzato:

farmaci antiangiogenetici multikinase inibitori (sorafenib, lenvatinib, vandetinib, e cabozantinib);
Agenti targeted come inibitori selettivi RET (selpercatinib) per tumori che sviluppano fusioni RET o mutazioni RET;
NTRK inibitori (entrectinib, larotrectinib) per tumori con fusione NTRK
la combinazione BRAF/MEK inibitore (dabrafenib/trametinib) per tumori con mutazione BRAF V600E.

Queste terapie non sono curative e gli effetti tossici spesso limitanti: ritardare il loro inizio è spesso preferibile.

Nuove terapie emergenti

Due strategie emergenti che traggono beneficio dall’uso temporaneo di targetted therapies sono attualmente sotto osservazione:

neoadjuvant targetted therapy con kinase inibitori
redifferentiation therapy per tumori tiroidei differenziati.

La Redifferentiation therapy utilizza inibittori selettivi della kinasi in associazione con RAI per ripristinare la capacità delle cellule refrattarie al radioiodio a concentrare I-131.

BIBLIOGRAFIA
Laura Boucai, Mark Zafereo, Maria E. Cabanillas. Thyroid Cancer: A Review. JAMA. 2024; 331(5):425-435. 10.1001/jama.2023.26348

Per ulteriori approfondimenti, si possono consultare anche i seguenti link:

Tumori della tiroide: review (I parte)

Infiltrazione del nervo laringeo ricorrente da carcinoma tiroideo

Consumo di fumo e alcool inversamente proporzionali al rischio di Tumore della Tiroide nella popolazione coreana

Tumori tiroidei operati: 50% sono asintomatici

Microcarcinoma papillifero della tiroide

Emitiroidectomia e carcinomi papilliferi

Carcinoma Tiroideo di derivazione follicolare

Carcinoma papillifero della tiroide: la multifocalità pesa sulle recidive ma non sulla sopravvivenza

Carcinomi Papilliferi della Tiroide

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